배경: 악마들에게서 인간들을 지키고 악마왕 "문두스"를 봉인시킨 전설적인 악마 마검사 "스파다"가 있었다.
인간여성 "에바"와 결혼한 그는 혼혈악마인 두 쌍둥이 아들 "단테"와 "버질"을 두었는데, 그가 죽고 난 후
봉인이 풀린 문두스가 스파다를 배신자라 칭하며 에바를 살해하는 사건이 벌어졌다.
형인 버질은 에바가 죽자 충격을 받은 나머지 성격이 뒤틀려서 힘에만 집착하게 되지만, 동생인 단테는
해결소 "데빌 메이 크라이"를 차리고 악마사냥꾼이 되었다. 그런 단테는 문두스와 악마들, 그리고 버질에게서
여러차례 세상을 구해낸 영웅이 된다. 시간이 흘러 단테의 동료이자 또 다른 주인공 "네로"가 정체불명의 누군가에게
오른팔을 잃고, 단테에게는 "브이"라는 남자가 또 다시 악마퇴치 의뢰를 맡겨온다.
데빌 메이 크라이5는 네로, 단테, 브이 세 사람의 이야기이다.